New Mexico

Xa lộ Liên tiểu bang 25 bắt đầu tại Lối ra 144 của Xa lộ Liên tiểu bang 10 trong thành phố Las Cruces, New Mexico.[3] Ngay lập tức, ba lối ra cung cấp lối vào thành phố trong đó có một lối ra cho Quốc lộ Hoa Kỳ 70.[4] Sau đó, không có thành phố lớn nào nằm dọc theo hành lang xa lộ cho đến thành phố Albuquerque, New Mexico. Tuy nhiên khi I-25 đến thị trấn Truth or Consequences, nó chạy song song với Công viên Tiểu bang Elephant Butte Lake.[5]

Khi I-25 gần đến Albuquerque, nó có các nút giao thông lập thể với các xa lộ khác như Quốc lộ Hoa Kỳ 380 và đi trùng với Quốc lộ Hoa Kỳ 60.[6] Xa ở phía bắc, Lộ Tiểu bang 6, trước đây là Quốc lộ Hoa Kỳ 66, gặp nhau với I-25 tại Los Lunas.[7] Xuyên qua Albuquerque, có các lối ra thường trực để vào các đường phố của thành phố,[8] và một nút giao thông lập thể lớn với Xa lộ Liên tiểu bang 40.[9] Nút giao thông này có tên là "Big I" được Bộ Giao thông Hoa Kỳ và Cơ quan Quản trị Xa lộ Liên bang vinh danh nhắc đến vì sự tuyệt vời của nó trong thiết kế xa lộ đô thị năm 2002.[10]

Rời Albuquerque đi lên phía bắc, I-25 đi quanh co về hướng đông bắc khi nó đến Santa Fe.[11] Tiếp tục đi về hướng bắc tại Santa Fe, I-25 đi về hướng đông nam khoảng 45 dặm (72 km) và lại quay lên hướng bắc tại Blanchard để đi lên Las Vegas.[12] Xa lộ vẫn giữ hướng bắc và đông bắc khi nó rời New Mexico qua đèo Raton và vào tiểu bang Colorado.

Colorado

Xa lộ Liên tiểu bang 25 có nhiều biệt danh khi đi qua các thành phố lớn hơn của tiểu bang. Tại Denver nó được gọi là Xa lộ Valley khi nó đi song song với dòng chảy của sông South Platte chảy qua khu vực phố trung tâm và thường dìm sâu dưới mặt đất. Đoạn trong Quận El Paso có tên là Xa lộ Ronald Reagan, và đoạn qua Pueblo được gọi là Xa lộ Tưởng niệm John F. Kennedy.

I-25 vào Colorado khoảng 14 dặm (23 km) về phía nam thành phố Trinidad. Nó là con đường chính bắc–nam đi qua Colorado với chiều dài là khoảng 300 dặm (480 km). Xa lộ liên tiểu bang rời Colorado tại phía bắc khoảng 8 dặm (13 km) về phía nam Cheyenne, Wyoming. I-25 phục vụ tất cả các thành phố lớn tại tiểu bang Colorado nằm về phía đông Rặng Thạch Sơn, thí dụ như Denver, Colorado Springs, Pueblo, Fort Collins, và Greeley. Rặng Thạch Sơn luôn được nhìn thấy rõ trên toàn đoạn đường dài từ nam lên bắc qua tiểu bang Colorado.

Cũng có một số căn cứ không quân và quân sự quan trọng và học viện nằm dọc theo con đường này như Căn cứ Không quân Buckley, tổng hành dinh Núi Cheyenne của NORAD, Danh trại Carson, Căn cứ Không quân Peterson, Học viện Không quân Hoa Kỳ, và Căn cứ Không quân Francis E. Warren.

I-25 băng qua Palmer Divide (đường phân thủy) giữa hai thành phố Denver và Colorado Springs, cung cấp một số cảnh quang đầy màu sắc nhất của Rặng Thạch Sơn và các ngọn đồi của nó. Gió giật và gió mạnh trên đoạn đường này (đặc biệt trên Đồi Monument) có tiếng là nguy hiểm cho giao thông trong những tháng mùa đông.

Đoạn đường I-25 giữa ranh giới phía bắc Quận Pueblo, Colorado và đường ranh giới tiểu bang với New Mexico được đặt tên là "Xa lộ Tưởng niệm John F. Kennedy" để vinh danh tổng thống Kennedy vì sự ủng hộ phát triển nguồn nước trong thung lũng sông Arkansas.

Wyoming

I-25 vào tiểu bang Wyoming khoảng 8 dặm (13 km) ở phía nam thành phố thủ phủ của tiểu bang là Cheyenne. Sau khi đi qua Cheyenne, Xa lộ Liên tiểu bang 25 tiếp tục về hướng bắc đến Douglas, Wyoming, đi qua nhiều cao nguyên và các đường sắt. Thông thường các chuyến xe lửa nhiều toa có thể được nhìn thấy di chuyển chậm chạp dọc theo xa lộ này. Quanh thành phố Douglas, xa lộ này uốn quanh về hướng tây đến Casper. Sau khi đi qua Casper, I-25 quay về hướng bắc và đi xa lên tận Buffalo, Wyoming là nơi nó giao cắt với Xa lộ Liên tiểu bang 90. Khi đó, Xa lộ Liên tiểu bang 90 cung cấp đường kết nối đến tiểu bang Montana.